Ok. Vous m'entendez bien ? Oui. Donc, bonjour à tous. Merci pour votre présence. Nous sommes ravis d'avoir l'occasion d'échanger avec vous aujourd'hui. Je me présente Stéphanie Cornel. Je suis responsable de la relation investisseur. L'événement va être sur trois temps. Dans un premier temps, il va y avoir une présentation de l'équipe de direction. Ensuite, il va y avoir une session de questions et réponses. Et ensuite, vous êtes tous invités à participer à un cocktail qui aura lieu au troisième étage. Donc, avant de commencer, je souhaite rappeler que la présentation d'aujourd'hui contient des déclarations prospectives fondées sur nos attentes actuelles. Ces déclarations comportent des risques et des incertitudes susceptibles d'entraîner des écarts significatifs avec les résultats réels. Je laisse la parole à Jonathan.

OK, thank you, Stephanie. Bonne soirée à tous. Je vais commencer par vous donner une très rapide overview de l'entreprise avant que nous étions dans les détails. Vous pouvez voir sur ce slide, il illustre la histoire de l'entreprise. Nous avons notre fondation et une profonde d'expertise en monoclonal antibody technologie.

En gros, chez Inet Pharma, nous avons une expertise de classe mondiale dans ces belles technologies. En plus, nous avons construit un pipeline différencié et à très bonne rajouter d'actifs précliniques que nous sommes en train de développer. Et nous développons des séries de données extrêmement robustes qui, en gros, vont transformer la donne et la valeur de ces assets. J'espère que ça va transformer également la vie des patients à l'avenir. Prochaine diapositive, vous voyez donc nos orientations stratégiques. Récemment, nous avons annoncé que nous allons rationaliser nos objectifs pour mettre l'accent sur ce que nous pensons entre les assets avec la plus grande chance d'améliorer la vie des patients et d'atteindre les objectifs des actionnaires. Donc on va avancer sur le IPH 4502, qui sont des conjugués d'anticorps. On est très passionné pour cette molécule du point de vue des investisseurs. Il y a l'acutamab, basé sur les deux récentes, que nous avons discuté plus en détail dans cette présentation. On voit que les opportunités sur le marché sont beaucoup plus grandes que prévu, en fait, et Monalizumab, que nous sommes également en train de développer avec AstraZeneca. D'un point de vue préclinique, dans le court et le moyen terme, nous allons mettre l'accent sur les candidats ADC. Nous avons une pipeline de candidats ADC que nous allons développer. Et puis, tout à droite de cette diapositive, vous voyez qu'elles sont en train d'optimiser la structure de la société pour faire en sorte qu'elle soit in-run et conforme à nos priorités stratégiques actuelles. Il y aura donc une réduction de 30% de notre source de travail, par mois de conséquence. Nous avons fait certaines annonces au bout de l'année. Nous avons notre responsable scientifique qui a décidé de revenir, de retourner au point de la recherche académique qui va quitter la société à partir du 31 décembre. Yannis Morrell, ici à ma gauche, va reprendre les fonctions de responsable scientifique. Yannis était déjà responsable de toutes les activités précliniques et Eric était responsable de la recherche. Yannis, depuis quelques années, est responsable de la plupart des choses qui se passent en notre temps préclinique aujourd'hui. Je vais donner la parole à Yanis, qui va rentrer davantage dans les détails et décrire les prochains états.

On va commencer par vous exposer le rationnel scientifique et les éléments de différenciation technologique qu'il y a derrière nos activités sur les ADC, donc en anglais les antibodies conjugate, en français les conjugués anticorps médicaments. J'appellerai ça ADC dans la présentation, pas souci de simplicité. Et notamment, je vais vous exposer ce qu'on a fait sur la cible Nectin 4, qui est en fait la fondation du produit que nous avons actuellement en clinique, IPH 4502, sur lequel Sonia reviendra dans un moment. Donc, en fait, les ADC, je pense que vous devez être maintenant familier, commencer à être familier avec cette classe de médicaments, sachant qu'il y a eu des succès récents, importants, notamment dans le cancer du sein avec la molécule NRTU. avec des avancées technologiques qui ont permis justement de conjuguer sur des anticorps, de permettre de véhiculer de manière très ciblée des chimiothérapies de différentes classes. Les premières classes d'ADC se sont focalisées sur des molécules de type tubuline inhibiteur, notamment une toxine qui s'appelle la MMAE. et les molécules plus récentes comme le NRTU utilisent des chimio-thérapies qui sont des topoisomérases inhibiteurs qui sont des dérivés d'exatecans ou de l'exatecans et donc en fait il y a quelques cibles moléculaires qui ont été validées par ces approches ADC de première génération et Nectin 4 qui est une protéine qui est exprimée à la surface de cellules tumorales fait partie de ces cibles Sachant qu'il y a un produit actuellement enregistré qui s'appelle le PADSEV, le nom commun c'est Enfortumab Védotin, qui est approuvé. C'est un ADC qui est approuvé dans le cancer de la vessie. Et donc ça montre qu'un anticorps ADC qui utilise une chimiothérapie qui est un tubulinimiter, en l'occurrence la MMAE, peut marcher. Et dans le cancer de la vessie, ça marche plutôt bien. et par contre c'est une molécule qui a certaines limitations alors il y a des limitations qui sont intrinsèques à cette molécule et à son mécanisme d'action qui fait que il y a quand même pas mal de patients qui rechutent donc la molécule marche bien mais même si en combinant avec des molécules d'immunothérapie on arrive à avoir une survie à long terme qui est qui est très fortement augmentée, les patients rechutent et notamment en première ligne, rechutent au bout de 12 mois. Une autre limitation aussi de cette molécule, c'est que le PADSEV n'est enregistré que dans le cancer de la vessie. Alors que quand on regarde l'expression de ce marqueur tumoral, on le retrouve dans plein de cancers différents. C'est ce que vous voyez dans les histogrammes en vert, avec un dégradé de vert qui qualifie le niveau d'expression, sachant que les parties en vert foncé représentent les patients qui ont une très forte expression de l'antigène de ce marqueur. Ceux en vert plus clair ont une expression modérée et ceux en vert très clair ont une faible expression. Donc, vous voyez qu'en fait, le cancer de la vessie urothéliale est le cancer dans lequel il y a le plus de patients qui ont une très forte expression de ce marqueur. Et par contre, il y a tout un tas de cancers de tumeurs solides de type oesophage, cancer du sein, cancer du poumon, cancer de la prostate, qui expriment ce marqueur, mais à des niveaux plus faibles. et ce qui a été trouvé jusqu'à présent c'est que le PADSEV marche, a été enregistré dans le cancer de la vessie mais montre des signaux d'activité dans les autres cancers qui sont pour l'instant assez limités donc voilà on a un marqueur tumoral qui est validé dans le cancer de la vessie avec ce produit de première génération qui marche bien dans le cancer de la vessie qui ne marche pas bien ailleurs Mais malgré tout, dans le cancer de la vessie, il y a un certain nombre de patients qui rechutent. Et il y a aussi un des problèmes inhérents à cette molécule qui est lié au mécanisme d'action de cette chimiothérapie. C'est qu'elle a des effets secondaires qui sont assez embêtants et notamment ce qui s'appelle des neuropathies périphériques et qui souvent sont irréversibles. Ce qui fait que beaucoup de patients, soit on est obligé de diminuer les doses ou bien soit on est obligé d'arrêter le traitement. Ce qui fait que les patients rechutent. Donc, on a un marqueur tumoral qui est, je dirais, d'un point de vue biologique et dérisqué, qui montre qu'on peut générer un médicament contre ce marqueur tumoral qui marche, mais avec malgré tout un potentiel d'amélioration. Alors sur la diapositive suivante, elle reprend les différents axes d'amélioration sur lesquels nous avons travaillé. D'une part, cette faible expression du marqueur tumoral dans différents cancers de type tumeur solide. Donc nous, on a travaillé d'une part à générer un anticorps qui permet une meilleure reconnaissance de cette cible, mais aussi on a choisi un payload, donc une chimiothérapie avec un mécanisme un peu différent de suivi de la MMAE. Nous, on a choisi un topoisomérase inhibiteur qui a aussi un avantage d'avoir ce qui s'appelle un effet bystander, c'est à dire qu'une fois que la chimiothérapie est libérée au niveau tumoral, même s'il y a des cellules qui, à côté de la cellule ciblée, ont une plus faible expression du marqueur ou même ont perdu le marqueur, il y a cet effet bystander collatéral, on va dire, qui permet de tuer les cellules tumorales voisines de la cellule ciblée. Ensuite, il y a un point extrêmement important qui est la résistance à la toxine. Comme je vous l'ai dit, le PADSEV utilise une toxine qui est de type tubuline inhibiteur, qui s'appelle la MMAE. Et il est connu, et ça c'est décrit dans la littérature, ça a été observé chez les patients. On le récapitule également dans nos modèles précliniques que je vais vous montrer. Il y a des mécanismes de résistance qui se mettent en place, qui sont assez spécifiques à cette classe de toxines. Et quand on change le mécanisme d'action de la chimiothérapie, en prenant un topoisomérase inhibiteur, on a une chimiothérapie qui n'est pas sensible à ce mécanisme de résistance et donc ça permet de surpasser cette résistance et aussi ce que je vous disais au départ c'est que la MMAE a un profil de toxicité qui est assez particulier et qui est connu et qui est vraiment une délimitation de ce type d'ADC de première génération qui n'est pas quelque chose qu'on attend avec des topoisomérase inimiteurs Diapositive suivante donc là c'est de manière un peu schématique ça vous montre ce que c'est qu'un ADC donc un anticorps, c'est la partie en gris donc c'est le modèle moléculaire en gris auquel on a attaché des molécules de chimiothérapie donc l'agence cytotoxique, ici c'est l'exatécan donc c'est une molécule de la classe des topoisomérase inhibiteurs donc là sur le dessin il y en a une seule schématiquement qui est représentée en fait dans la réalité on colle 8 molécules d'exatécan par anticorps et donc là on a généré un binder C'est un anticorps qui est d'une part propriétaire. On a utilisé nos capacités de découverte et d'identification et de génération d'anticorps internes à INET pour générer cet anticorps humanisé, propriétaire et différencié par ses propriétés d'attachement à la cible. et auxquelles on a attaché cette molécule des ATK en utilisant une partie qui est très critique dans un ADC, qui est la partie qui s'appelle le linker, ce qui est dessiné comme une petite chaîne ici, qui est en fait une structure moléculaire qui permet d'attacher la chimiothérapie à l'anticorps. Cette structure a besoin d'avoir des propriétés tout à fait particulières, elle a besoin d'être extrêmement stable quand l'anticorps est en circulation dans le sang. Parce qu'en fait, ce qu'il faut savoir, c'est que l'agent cytotoxique, l'hexatecan, lorsqu'il est attaché par ce linker à l'anticorps, il est inactif. Et il devient actif une fois que le linker est coupé. Et en fait, c'est ce que je vais vous montrer d'ailleurs sur la diapositive suivante, auquel on peut aller. C'est qu'en fait, le mécanisme d'action de l'ADC fait que cette molécule, cet anticorps armé de cette chimiothérapie, cet exatécan, va aller se fixer sur une cellule tumorale qui exprime la Nectin 4. Et donc, vous pouvez clairement imaginer que plus il y a de Nectin 4 exprimé à la cellule d'une cellule tumorale, plus il y aura d'anticorps qui va pouvoir s'attacher et rentrer, être internalisé à l'intérieur. Et en fait, à l'intérieur de la cellule, il y a des enzymes, notamment une qui s'appelle la 4-septine B, qui va venir couper ce linker et donc libérer cette chimiothérapie. Et donc cette chimiothérapie va tuer la cellule qui est ciblée par l'anticorps. Et comme je vous le disais tout à l'heure, le topoisomérase inhibiteur, l'exatécan, a cette propriété, comme c'est une molécule qui est extrêmement hydrophobe, c'est-à-dire qui peut passer les membranes cellulaires facilement, a cette propriété non seulement de tuer la cellule dans laquelle il a été libéré, mais aussi de diffuser à travers les membranes et d'aller tuer les cellules avoisinantes. Donc ça c'est le mécanisme d'action de ces ADC, c'est une mécanisation générale. Et donc ce qui est vraiment important c'est d'avoir ce linker qui soit stable lorsque l'anticorps est en circulation pour qu'il n'y ait pas de libération non désirée de la toxine dans le sang. Et par contre, une fois que l'anticorps rencontre des cellules cibles, qu'ils puissent être bien coupés par ces enzymes cécatepsines. Et donc, on a designé un linker qui utilise des parties qui sont extrêmement validées. Et on a ajouté un peu d'innovation sur la structure pour le rendre stable et pour qu'il soit compatible avec l'exatécan. donc une fois qu'on a généré ce candidat médicament qui fonctionne de cette façon diapositive suivante on l'a testé dans plusieurs modèles précliniques de cancer et donc là je vais vous montrer les deux types de modèles dans lesquels nous avons testé ce produit et qui en fait soutiennent les deux grands axes de développement donc comme je vous l'ai dit le PADSEV qui est la molécule approuvée dans le cancer de la vessie cible en ECTIN4 avec un payload de type MMAE, marche bien dans le cancer de la vessie. C'est ce que vous voyez sur la droite de la diapositive. Vous avez en fortumab et d'autun, c'est le nom commun du PADSEV. Vous voyez très bien que là, vous avez des images, des courbes de croissance tumorale. En noir, ce sont les groupes non traités. En gris, c'est le groupe traité par le PADSEV. En vert, c'est le groupe traité par notre molécule. Et vous voyez qu'en fait, les images sont des images d'immunohistochimie, donc ce sont des biopsies de la tumeur qui sont implantées chez la souris. Vous voyez que c'est une tumeur qui exprime Nectin 4. C'est pour ça que l'image est un peu marron. Donc ça veut dire qu'on détecte le Nectin 4 dans cette tumeur. Et par contre, ce sont des tumeurs qui n'expriment pas une molécule qui s'appelle MDR1. Et donc ça, c'est une molécule qui est décrite comme étant comme médian la résistance au PLO des MMAE. Donc vous voyez que quand vous prenez une tumeur de la vessie, comme ça, vous l'implantez chez une souris, vous la traitez avec la molécule approuvée, ça marche, c'est attendu, mais ça marche. Et vous la traitez avec notre molécule à la même dose, ça marche aussi. Donc ce qu'on a fait, c'est qu'on a généré un modèle de résistance, c'est-à-dire qu'on a pris ces souris, on les a exposées de manière chronique au pas de sève, c'est ce qu'on représente sur la flèche en haut, pour générer un nouveau modèle qui représente un patient qui aurait subi des injections répétées de pas de sève. et donc vous voyez que quand on regarde cette tumeur issue de ces souris qui ont été exposées au pas de sève elles expriment toujours Necting 4 le marqueur tumoral est toujours là donc il n'y a pas de perte du marqueur tumoral par contre il y a apparition de ces molécules MDR qui sont des molécules de résistance et vous voyez très bien qu'ensuite quand on traite ce type de ces souris après avoir été exposé comme ça qui échappe au pas de sève on voit très bien qu'elles ne répondent plus du tout aux pas de sèvres. Il y a des rechutes, alors qu'elles sont totalement sensibles à notre molécule IPH45, ce qui ouvre vraiment la porte de potentiellement traiter les patients qui ont été pré-traités par pas de sèvres et qui échappent à pas de sèvres ou qui ne tolèrent pas bien pas de sèvres dans le cancer de la vessie. Ensuite, ce qu'on a fait, diapositive suivante, c'est qu'on a regardé, et là c'est un échantillon des différents types tumoraux dans lesquels on pouvait utiliser notre molécule et donc là vous avez des exemples de cancers de tête et cou sur la droite au milieu de sein triple négatif ou bien même de cancers de l'osophage toujours en comparant notre molécule ici en vert avec la molécule de référence qui est approuvée, le PADSEV en gris en fortumave et d'autin donc vous voyez en fonction des différents niveaux d'expression mais aussi au niveau des types tumoraux, on voit notamment, et c'est assez flagrant dans cet exemple, dans le cancer de l'osophage, où il y a une expression qui est assez modérée et assez hétérogène de l'antigène, où le pas de sèvres ne marche pas du tout. Par contre, notre molécule induit des régressions complètes dans ces tumeurs. Et donc, ça montre bien que si vous vous souvenez de la première diapositive avec cet histogramme, avec toutes ces tumeurs solides qui expriment le Nectin, ce biomarqueur tumoral, mais dans lequel le PADSF ne marche pas bien, on a l'opportunité ici d'aller chercher de l'activité dans ces cancers qui expriment le Nectin 4, mais pour lesquels, pour l'instant, le PADSF n'a pas montré d'efficacité. Donc voilà les deux grandes directions dans lesquelles on s'oriente avec notre produit. Les cancers de la vessie qui ont reçu du pas de sève mais qui échappent au pas de sève ou qui arrêtent le pas de sève et l'ensemble de cancers de type tumeur solide comme le cancer du poumon, cancer de l'osophage, cancer de la prostate qui sont décrits comme exprimant la molécule mais à un niveau plus faible. Et où là, par le fait d'avoir un nouvel anticorps avec une nouvelle technologie de payload attachée à l'anticorps, il y a potentiellement là de l'activité détectable. Donc, comme je vous l'ai dit, ce produit IPH 4502 cible en Nectin 4, on a démarré une phase 1 d'escalade de dose. On a démarré cette phase 1 en janvier. C'est une phase 1 qui vise à déterminer quelle va être la dose qu'on poussera ensuite en développement plus avancé. Ça utilise ce qui s'appelle un design adaptatif dans lequel on monte les doses. Et ça nous permet également, à partir du moment où on a atteint une certaine dose et validé une certaine dose, de faire ce qui s'appelle des backfill cohort, c'est à dire d'ajouter des patients à la dose à la dose N-1, ce qui permet de pouvoir générer des données sur des cohortes de patients un peu plus importantes et pas juste escalader la dose. Donc ça, c'est un essai qui est en cours aux Etats-Unis et avec deux sites, deux sites en France. On n'a pas communiqué sur notre état d'avancement, mais tout ce qu'on a dit publiquement et ce que je vous redis aujourd'hui, c'est que l'essai progresse excessivement bien. Il y a énormément d'intérêt des investigateurs pour l'essai. On a des patients qui attendent pour être recrutés dans cet essai. Alors, il y a malgré tout des temps qui sont incompressibles, puisque comme c'est une phase 1, il y a une période dans laquelle on est obligé de monitorer les patients pour regarder s'il n'y a pas l'apparition d'effets secondaires ou de toxicité. Et donc, cette période est assez incompressible. Donc, entre chaque niveau de dose, il y a cette période d'observation et de validation que le niveau de dose est atteint et qu'on peut passer au niveau de dose suivant. Mais ce qu'on a observé depuis le début de cet essai, c'est qu'à partir du moment où on ouvre une cohorte, elle est remplie quasiment immédiatement. donc on avance très bien on est à un point où on commence à avoir des doses qui sont thérapeutiques puisque c'est ce type de molécule vous attendez à ce que il faut atteindre des niveaux de doses qui sont suffisants c'est à dire que vous arrivez à délivrer suffisamment de chimiothérapie donc aux faibles doses il n'y a pas d'activité qui est attendue donc l'intérêt c'est de pouvoir aller assez vite à ces doses dites thérapeutiques Et ensuite, il y a ce qui s'appelle cette partie d'optimisation de doses où maintenant ça s'inscrit dans un projet qui est développé par les FDA aux Etats-Unis, qui s'appelle le projet Optimus. En fait, avant, ce que faisaient les gens, c'est qu'ils allaient jusqu'à la dose maximale tolérée. Ils choisissaient la dose maximale tolérée et ils allaient en phase 2. Maintenant, ce que demande la FDA, c'est non pas de prendre la dose maximale tolérée, mais la dose optimale. et donc ça veut dire qu'une fois que vous avez atteint ce niveau de dose maximale vous êtes obligé quand même de rajouter une petite portion où en fait vous regardez la dose maximale et une dose un peu inférieure pour voir justement s'il y a une perte d'efficacité ou bien si vous avez la même efficacité mais avec moins d'effets secondaires et c'est ce qui est cette partie d'optimisation de dose. Donc ça, ça avance très bien. On a avec la possibilité d'avoir ce qui est écrit la BF sur la slide ces backfills de remplir les cohortes donc pouvoir générer comme ça des données et d'orienter le recrutement pour avoir des données sur certains types tumoraux. Ensuite si on va sur la diapositive suivante vous avez les timings de cette étude avec des premiers patients qui étaient traités au mois de janvier l'étude recrute extrêmement bien, comme je vous l'ai dit là on arrive maintenant sur la fin de l'année, année de 10 niveaux de doses où on s'attend à avoir de l'activité. Sur les premiers niveaux de doses, on ne s'attendait à rien voir. L'idée, c'était justement qu'il n'y ait pas de toxicité, mais on ne s'attendait pas à avoir de l'efficacité. Donc là, maintenant, on va rentrer dans une période où on est censé commencer à voir l'efficacité sur certains patients. Et en fonction de comment l'escalade de doses et comment les backfills vont se dérouler, on peut comme ça potentiellement générer des données sur certains types tumoraux. Je vous rappelle avec toujours en tête deux grandes directions, une qui est dans la vessie, en rechute ou en arrêt de pas de sève ou bien dans d'autres types tumoraux, de type tumeur solide. Avec ensuite la possibilité d'optimiser la dose pour ensuite démarrer un programme de phase 2 dans les indications dans lesquelles on aura vu un signal, que ce soit en thérapie en single agent, c'est-à-dire en thérapie seule ou en combinaison avec des standards of care comme les molécules d'immunothérapie de type PD1. Donc, sur cette diapositive, on présente le mécanisme d'action de monalizumab, qui est le produit que nous avons en développement actuellement en phase 3 avec AstraZeneca dans le cancer du poumon. Alors, cette slide illustre son mécanisme d'action. C'est un anticorps. Alors, cette fois, c'est un anticorps nu. On vient de parler des anticorps conjugués. Là, il s'agit juste d'un anticorps. Il n'y a pas de chimiothérapie attachée à cet anticorps qui reconnaît une molécule qui s'appelle NKG2A. C'est une molécule qui a un checkpoint inhibiteur, c'est à dire que c'est un frein, une molécule qui, lorsqu'elle est engagée parce qu'elle reconnaît son ligand sur une cellule tumorale, elle va inhiber les fonctions immunitaires des cellules NK et des cellules TCD8 qui vont infiltrer la tumeur. Et donc, le principe, et c'est ce qui est montré sur cette diapositive, c'est qu'en combinant cette molécule avec le durvalumab, qui est l'anti-PDL1 propriétaire et commercialisé par AstraZeneca, on augmente l'activité de durvalumab. Abdurvalumab, par lui-même, bloque l'interaction entre PD-L1 et PD-1, donc va augmenter l'activité des cellules CD8. Et là, en ajoutant monalizumab, on augmente encore plus l'activité des cellules CD8, plus on rajoute une composante cellule NK supplémentaire. Ce programme est en cours de développement avec AstraZeneca dans le cancer du poumon. Il y a eu un certain nombre d'essais de phase 2 qui ont été réalisés. Ce sont les essais COST, NEO-COST, NEO-COST 2. Donc, je dirais dans des settings un peu différents, l'essai NEO-COST et NEO-COST 2 sont des essais qui ont eu lieu dans le cadre du cancer du poumon non à petites cellules opérables, où là, le produit était donné avant la chirurgie en ce qui concerne NEO-COST 2 et on regardait l'effet sur le nombre de cellules tumorales présentes au moment de la chirurgie. Dans NEOCOS2, c'était une combinaison de ce produit, monalizumab, avec le durvalumab, plus du lachimio, donné dans la période préchirurgicale, donc en pré-néoadjuvant, mais aussi après la chirurgie, avec une composante adjuvante. et donc là, ça c'est une phase 2 qui a été publiée récemment et présentée à l'ASCO et en fait dans ces deux phases 2, néocos, néocos 2 un des résultats qui a été observé par AstraZeneca c'est que quand on rajoute le monalizumab au durvalumab, on augmente l'efficacité et donc on diminue le nombre de cellules tumorales présentes au moment de la chirurgie donc ça c'est vraiment une démonstration de l'effet thérapeutique de la molécule, puisque ce sont des essais qui sont contrôlés. Donc à chaque fois, il y a un groupe contrôle d'urvalumab, il y a un groupe contrôle ensuite un groupe expérimental d'urvalumab plus monalizumab, avec ou sans chimio, soit on parle de néocost ou néocost 2. Donc ça, c'est pour la partie néoadjuvant ou périadjuvant. Et par contre, il y a un autre essai de phase 2, qui est l'essai cost, qui lui a donné naissance à cette phase 3, qui est actuellement en cours, qui s'appelle Pacific 9. Et où en fait, là, on ne parle plus du cancer du poumon opérable, mais on parle du cancer du poumon non opérable. En fait, le standard de traitement pendant longtemps a été radiochimio, donc chimiothérapie et radiothérapie et observation. Il y a quelques années, ce standard de traitement a évolué par l'introduction du Durvalumab, qui était la première molécule à montrer que lorsqu'on introduit un immune checkpoint inhibiteur, donc un bloqueur de PD1, PDL1, dans la phase de consolidation, c'est à dire après la radiochimio, Donc, les patients reçoivent radio chimio et ceux qui ne progressent pas reçoivent le durvalumab. Il y a un effet assez drastique sur la survie sans progression et sur la survie globale chez ces patients lorsqu'ils reçoivent du durvalumab après la radio et la chimiothérapie. Et donc, ce qu'a étudié l'essai COST, c'est en ajoutant d'autres molécules expérimentales en plus du durvalumab, est-ce qu'on pouvait continuer à augmenter encore et encore cet effet ? C'est ce qui a été observé dans COST et c'est ce que AstraZeneca cherche à répliquer dans l'essai Pacifique 9, mais à une échelle plus importante. COST, c'est un essai de phase 2 dans lequel il y avait à peu près 60 patients par groupe. L'essai Pacifique 9, il y a 330 patients par groupe à peu près. C'est un très gros essai pour lequel on attend les résultats l'année prochaine avec des résultats d'études attendus vers le mois de juin. et donc potentiellement une publication de ces résultats au cours du deuxième semestre. Donc c'est vraiment un essai clé, puisqu'en fait, il s'adosse sur l'indication majoritaire du Durvalumab. Un Durvalumab est approuvé dans plusieurs indications, mais celle-ci dans le cancer du poumon, dans la petite cellule non opérable, est vraiment l'indication clé. Ça a été la première indication dans laquelle le Durvalumab a été approuvé. Et c'est vraiment une grande partie du business d'AstraZeneca avec cette molécule. Donc, à voir si monalizumab démontre en phase 3 et confirme ce qui a été observé en phase 2, ce serait vraiment très important puisque ça permettra à AstraZeneca d'avoir un nouveau produit à proposer. Et en fait, ils ont déjà toute l'infrastructure de commercialisation. Ils sont déjà leaders dans le champ. Et donc là, ça permet d'avoir une nouvelle molécule qui permettrait d'augmenter encore l'efficacité observée avec leurs produits de première génération. Diapositive suivante. Donc, on va passer à l'acutamab. Donc là, je ne sais pas. Qu'est-ce qu'il était ? Je vais juste présenter peut-être cette diapositive. Et ensuite, je passerai la parole au professeur Bagot. Donc la cutamab, c'est notre anticorps propriétaire qui est actuellement en phase 2, qui a terminé sa phase 2, qui cible une molécule, un marqueur tumoral qui s'appelle KIR3DL2, qui est exprimé dans deux types de cancers, les lymphométés cutanées et les lymphométés périphériques. Alors, pour faire simple, ce que sont ces types de cancers, c'est en fait une prolifération non contrôlée des lymphocytes T, que ce soit dans la peau ou dans les organes lymphoïdes secondaires. Et donc, on a, comme vous le savez, si vous souhaitiez la société depuis un certain temps, on a ce produit qui est allé à travers les différentes phases de développement. Une première phase 1 qui a démontré une très forte efficacité. Premier signaux très, très intéressant dans la phase 1. Ensuite, on a fait une phase 2 qui s'appelle Telomac, qui était une phase 2 qui, elle, regroupait ces deux types tumoraux. Donc, le syndrome de Césarie, qui est la forme agressive, la plus agressive de CTCL et le mycosis phongoïde qui est la forme la plus fréquente de CTCL puisque CTCL c'est un ensemble de différentes pathologies et donc le professeur Bagot reviendra sur les données mais en fait on a publié cette année à l'ASCO les données long terme donc en fait on a non seulement les données de réponse tumorale c'est à dire le nombre de patients chez lesquels on observe des diminutions tumorales mais aussi l'effet à long terme du traitement qui est extrêmement intéressant et aussi sur la qualité de vie de ces patients et sur les effets sur les symptômes qui sont extrêmement intéressants. Mais je laisserai le professeur Bagot vous les présenter et commenter. Ce qui est très intéressant dans ce programme aussi, c'est qu'on a eu obtenu pour ce produit le statut de Breakthrough Designation auprès de la FDA. Ce qui montre que le statut de Breakthrough Designation est extrêmement important parce que ça montre que d'une part, il y a des données qui sont extrêmement prometteuses et ça permet d'établir aussi un dialogue et un accès privilégié à la FDA qui permet d'avoir des interactions qui sont beaucoup plus fluides et beaucoup plus constructives et moins et donc accélère potentiellement le développement. donc en plus de ces applications dans les lymphométés cutanées il y a effectivement aussi une autre opportunité dans un autre type de lymphométés qui est l'infométés périphériques qui est une maladie plus agressive et dans laquelle le programme est moins avancé on a une phase 2 qui a démarré avec un groupe coopératif en France qui s'appelle le Lysarc et dans lequel on combine cette fois-ci la molécule avec de la chimiothérapie comme ça la chimiothérapie peut contrôler l'agressivité de la maladie on ajoute le lacutamab en plus la phase 2 est en cours dans les lymphométés cutanées la phase 2 est terminée on en est à préparer l'étape d'après la phase 3 d'enregistrement on reviendra aussi là dessus avec une possibilité d'avoir un enregistrement accéléré sur la base des données de phase 2 et avec une possibilité d'étendre les applications de ce produit dans le lymphométés périphériques

Diapo suivante s'il vous plaît donc voilà l'acutamab c'est un anticorps qui est dirigé contre le KIR3DL2 KIR3DL2 c'est un récepteur NK et l'intérêt de cet anticorps c'est que d'abord c'est un anticorps nu qui n'est pas associé donc il n'y a pas de toxicité liée à ce qui est associé à l'anticorps c'est un anticorps nu donc on ne va pas avoir tous les problèmes de neuropathie qu'on peut avoir avec certains anticorps qui sont couplés si ça marche sans être couplé c'est toujours intéressant et puis ce qui est très intéressant c'est que ça cible les cellules tumorales c'est à dire que les cellules de l'infomité cutanée exprime KIR3DL2, mais les lymphocytes normaux n'expriment pas KIR3DL2. Donc on a un anticorps idéal parce qu'il est ciblé, c'est-à-dire qu'il va reconnaître les cellules tumorales et pas les cellules normales. Donc on va détruire les cellules tumorales et pas les cellules normales. Alors ça, ça s'oppose à l'autre grand anticorps. Vous savez que dans les lymphomes t-cutanés, il n'y a pas beaucoup de traitements. Il y a très peu de traitements enregistrés. Il y a un traitement très intéressant qui s'appelle le mogamulizumab qui reconnaît la molécule CCR4. Et cette molécule CCR4, elle est présente sur les cellules tumorales, mais aussi sur beaucoup de cellules normales et sur les lymphocytes T régulateurs. Donc ce traitement, Mogamulusumab, il a révolutionné le traitement du lymphométic cutané, mais il donne beaucoup d'effets secondaires. Parce que quand on détruit les lymphocytes T régulateurs, on induit de l'auto-immunité. Donc on a vu qu'avec ces anticorps monoclonaux, on peut avoir des résultats à très long terme, même après arrêt du traitement. Et on peut reprogrammer en quelque sorte le système immunitaire. Et l'intérêt du lacutamab, c'est qu'il n'y a pas tous ces effets secondaires du mogamulizumab parce que c'est ciblé et en plus, ça ne tue pas les cellules non tumorales et ça n'induit pas cette auto-immunité qu'on voit maintenant avec beaucoup d'anticorps que vous connaissez, anti-PD1, anti-PDL1. Donc c'est un anticorps qui est très bien toléré. Alors, quelle est l'efficacité ? Vous voyez que toutes les études de phase 1 d'escalade de doses ont été suivis ensuite de l'essai de phase 2 télomac. Vous voyez que les données de clôture des données étaient en octobre 2024. Et pour cet essai télomac, il y a eu 63 patients qui ont reçu au moins deux lignes de traitement systémique incluant du mogamunuzumab. Donc au départ, le produit se situe après le mogamunuzumab. Parce que le mogamunuzumab marche, mais les patients finissent par échapper. Et donc après, on n'a pas d'autres options thérapeutiques à leur proposer. Et vous voyez que chez ces patients, on a quand même des très bons résultats. Vous voyez des patients qui ont de très bons résultats et une survie sans progression très importante avec un délai de réponse très rapide, un délai jusqu'à la réponse globale qui est de moyenne de 2,8 mois. Et vous voyez qu'une durée médiane de réponse de 25 mois, donc des résultats très, très importants, très, très longs. Diapositive suivante. Alors, vous voyez ici, par exemple, un cas de patient, c'est un patient américain qui a un syndrome de césarie. Un syndrome de césarie, c'est des patients qui sont rouges de la tête aux pieds, qui se grattent énormément, qui ont une atteinte des ganglions, une atteinte du sang. C'est une femme de 51 ans qui avait reçu six lignes de traitement systémiques. Elle a reçu des chimiothérapies. C'est ce qui se passe habituellement. Les chimiothérapies ne marchent que partiellement. Et les patients récidivent. Vous voyez qu'elle a dans le sang, elle avait 5 500 cellules de césarie dans le sang. Et vous voyez qu'au PET scanner, elle a une atteinte des ganglions profonds. Et donc, c'est très intéressant parce que cette patiente, elle avait une atteinte dans la peau, dans le sang, dans les ganglions. Et vous voyez qu'elle est en réponse complète à la semaine 13, alors qu'elle est très lourdement traitée. Ce n'est pas une patiente, comme on va pouvoir voir dans le futur, avec des patients chez qui le traitement va être administré. Il fallait que ce soit au moins en troisième ligne. Si on pouvait l'administrer encore plus tôt, on pense que le résultat serait probablement meilleur. Il était montré avec le mogamiluzumab que plus le traitement est donné tôt et plus on a des bons résultats. On peut espérer qu'avec cet anticorps, on ait des très bons résultats si on arrive à le donner beaucoup plus tôt. Diapo suivante. Le résultat vous montre les résultats dans le mycosisphongoïde. Le mycosis phongoïde, c'est une maladie plus précoce où les patients ont des plaques rouges sur tout le corps et certains sont rouges, mais ils ont moins de cellules tumorales dans le sang que le césarie. Et vous voyez qu'il y a deux sortes de patients, des patients qui expriment fortement KIR3DL2, alors quand on dit fortement, c'est plus de 1%, donc ce n'est pas si fort que ça, mais certains l'expriment moins. Vous voyez qu'on a des résultats dans les deux groupes, donc les deux types de mycosis phongoïde donnent des bons résultats et les résultats sont supérieurs dans le groupe de traitement qui exprime plus fortement KIR3DL2. Donc là, c'est le bras mycosis-fongoïde de l'étude qui a quand même inclus 107 patients. Et vous voyez que là aussi, on a un délai médian assez rapide de 2,8 mois et une durée médiane de réponse qui est très longue avec des résultats aussi bien chez les patients qui expriment KIR3-DL2 que chez les patients qui ne l'expriment pas. Diapo suivante. Alors, c'est un exemple de patient. On ne voit pas très bien parce qu'il y a des lumières. Là, si on pouvait, on verrait mieux si on pouvait enlever cette lumière devant. Là, c'est une patiente qui avait un mycosis phongoïde. Voilà, on voit mieux la différence. C'est une patiente qui a un mycosis phongoïde qui est toute rouge. Elle a reçu, comme un mycosis phongoïde, des lignes de traitement. Elle a eu de la puva-thérapie, bexarotène, qui a l'indication dans le mycosis phongoïde débutant, de l'interféron, du méthotrexate. Rien ne marche, elle se gratte. On la met sous l'acutamab. Vous voyez que vous avez une réponse partielle en cinq semaines. Après, ça s'améliore progressivement. La petite atteinte sanguine qu'elle avait, B1, disparaît aussi. Et elle n'avait pas d'atteinte ganglionnaire. Donc cette patiente qui avait échappé à tous les traitements, finalement, est en réponse partielle, puis complète. Donc ça vous montre un peu ce que ça peut donner chez ces patients. Et ensuite, elle a été traitée pendant plusieurs mois. Et le traitement a pu être arrêté. Et elle n'a pas rechuté. Diapo suivante. Alors, dans la faume cutanée, la qualité de vie est très, très importante. Parce que les patients se grattent beaucoup. Vous voyez que tous les patients ont des démangeaisons très importantes au début. On a des échelles pour mesurer ce prurite. Vous voyez qu'on a une diminution progressive de ce prurite. C'est très, très important pour les patients parce que c'est vraiment ce qui les gêne, le prurite. Et vous voyez que chez les patients qui sont en réponse complète, on a une diminution plus importante du prurite. Mais chez les patients qui sont en stabilisation, c'est-à-dire que la maladie diminue, mais pas de 50 %, de moins de 50 %, on a quand même une diminution, mais qui est retardée de ce prurite. Mais chez tous les patients, on a un effet bénéfique très important sur les symptômes de type démangeaisant. Capos suivant, il y a eu aussi des index de qualité de vie. Alors, pour les maladies cutanées, on a ce qu'on appelle le Skindex 29. C'est un index de qualité de vie qui évalue les symptômes, le fonctionnement, c'est-à-dire comment on arrive à fonctionner dans la vie, les émotions. Donc, c'est assez compliqué. Et vous voyez qu'on voit chez tous les patients des scores sévères d'atteinte de la qualité de vie qui s'améliorent progressivement avec la poursuite du traitement. Diapo suivante. Voilà, donc le lacutamab, c'est vraiment intéressant parce que ces études montrent que c'est efficace et c'est bien toléré. Alors, c'est très important parce que bon, il faut avoir une activité clinique. Il faut que ça dure. On a une survie très importante sans progression. Vous avez vu cette survie à 24 mois et surtout, on a une très, très bonne tolérance. Il n'y a quasiment aucun effet secondaire avec ce traitement. Alors maintenant, quel est l'avenir ? Dans le césarie, on sait qu'il n'y a pas de traitement. On a le lacutamab et clairement, le mogamulusumab. Le lacutamab après le mogamulusumab peut être très efficace et peut même induire des rémissions prolongées, même après arrêt du traitement. Mais vous avez vu que le lacutamab est aussi intéressant dans le mycosis phongoïde. Dans le mycosis phongoïde, on a tendance au début à donner des traitements locaux. Alors, diapositive suivante. Dans le mycosis phongoïde, vous voyez qu'on a tendance à donner des maladies, des thérapies visécutanées, c'est-à-dire des pommades, des rayons ultraviolets, des corticoïdes locaux. Mais c'est une maladie systémique dès le début. Si on a des plaques partout sur tout le corps, ça veut dire que la maladie est d'emblée systémique. Donc, on pourrait changer la maladie si on avait des médicaments qui sont efficaces et qui sont non toxiques, qu'on pourrait donner au stade précoce. Parce que les césaristes, c'est des patients assez évolués, mais on a beaucoup, beaucoup de patients qui ont un mycosiste phongoïde au stade débutant. Donc, on ne peut pas donner des médicaments possiblement toxiques à des malades débutants. Mais par contre, si on a un médicament très bien toléré comme le lacutamab, qu'on donne au début, on le donne une fois par semaine, après tous les 15 jours et après tous les mois. si on a un traitement qui marche et qui est non toxique on pourrait maintenir la rémission des patients en leur donnant une injection une fois par mois et c'est tout à fait acceptable s'il n'y a pas d'effet secondaire donc ça c'est très intéressant pour l'instant on sait qu'on a des patients au stade précoce qui sont couverts de plaques qui ne répondent pas à tous les traitements et qui peuvent très bien répondre au lacutamab et dans l'avenir on pourra prédire les patients qui vont évoluer vers un stade plus agressif pour l'instant le meilleur critère d'évolution c'est l'évolutivité Un patient qui se couvre de lésions en quelques mois, il va avoir un plus mauvais pronostic qu'un patient qui garde des lésions localisées pendant 10 ans ou 20 ans. Mais actuellement, il y a beaucoup de recherches pour développer des biomarqueurs d'évolutivité, avec en particulier beaucoup de recherches avec l'intelligence artificielle. Et on peut imaginer qu'avec une biothérapie parfaitement bien tolérée comme le lacutamab, on pourra cibler et le donner à ces patients qu'on aura identifiés comme étant des patients à haut potentiel d'évolutivité. Donc c'est très important d'avoir ces nouvelles biothérapies et de pouvoir donner ces patients au stade précoce. Et ça peut complètement changer, comme disent les Américains, ça peut être un game changer pour le traitement des lymphomes petit cutanés. Comme le mogamiluzumab a été un game changer pour les stades avancés, mais ne marche pas bien dans les stades précoces, le lacutamab est un game changer aussi pour les stades avancés, mais aussi pour les patients au stade précoce du fait de son efficacité et de sa tolérance. je crois que c'est la suivante voilà ça c'est Sonia

je vais reprendre cette diapositive est là pour vous montrer les prochaines étapes concernant ce programme et comme vous l'avez compris deux grandes directions une direction dans le CTCL où là nous sommes dans la phase de préparation de la phase 3 de confirmatoire donc là nos équipes travaillent activement à la soumission du protocole de phase 3 Si vous n'êtes pas familier avec ce processus, c'est quelque chose qui implique un dialogue assez rapproché avec la FDA, puisque vous ne développez pas un protocole dans votre coin, vous le soumettez, sinon vous avez toutes les chances qu'il vous soit refusé. Donc là, on est vraiment dans une phase où on a eu une discussion active et on est vraiment dans les dernières étapes de finalisation et de soumission de ce protocole, avec comme étape suivante le démarrage effectif de cette phase de cette phase 3 d'enregistrement ce qu'il faut retenir aussi c'est que c'est pas un projet tout à fait commun c'est à dire que c'est pas juste on lance la phase 3 et on attend les résultats de la phase 3 c'est à dire que certes cette phase 3 pour vous donner un ordre d'idée il y a à peu près 18 mois 2 ans de recrutement ensuite il faut encore attendre un an pour avoir les résultats mais on a l'énorme avantage en fait d'avoir à travers cette BTD et d'avoir pu dialoguer avec la FDA et donc d'avoir, je dirais, un accord, un accord de principe sur le fait qu'on puisse soumettre une demande d'approbation accélérée dans le syndrome de Césarie sur la base de nos données de phase 2. Alors, par contre, pour faire ça, il y a une limitation qui est qu'il faut qu'on ait une phase 3 qui soit en cours. Parce que par le passé, beaucoup de compagnies pharmaceutiques ont fait des demandes d'approbation accélérée. Et la condition pour l'obtenir et pour commercialiser la drogue, c'était que la compagnie s'engage à démarrer une phase 3. Et il y a beaucoup de compagnies qui ont obtenu l'approbation, ont commencé à vendre leurs produits et n'ont jamais fait de phase 3. Donc ça, maintenant, l'AFDI est extrêmement stricte là-dessus. elle insiste sur le fait que pour donner l'approbation accélérée, la phase 3 doit être active et doit recruter activement. Mais ce qui veut dire quand même qu'à partir du moment où la phase 3 est active, donc n'a pas besoin d'aller à son terme, on peut, sur la base des données de l'essai de telomac que le professeur Bagot vient de vous présenter, soumettre, et on pense qu'on a une chance tout à fait raisonnable d'obtenir l'approbation dans le syndrome de Césarie, et cela dès le deuxième semestre de 2027, ce qui potentiellement pourrait commencer à générer des revenus pour la société sur les bases de vente dans le Césarie. Ensuite, avec des données de l'essai de phase 3 qui permettraient d'avoir la confirmation de cet enregistrement et d'avoir un enregistrement complet dans le Césarie, mais aussi dans l'EMF. Ensuite, ce que vous voyez en dessous, c'est la partie qui concerne le lymphomté périphérique où là on a la phase 2 qui est actuellement en cours le groupe coopératif Lizarc est très actif et en train de compléter de finir le recrutement de cette phase 2 et on s'attend à avoir des premières données tout au long de l'année prochaine donc là je vais revenir sur l'opportunité commerciale liée au développement du lacutamab comme vous voyez il y a un certain nombre d'opportunités avec une opportunité assez immédiate qui je pense que vous l'avez compris, qui concerne le traitement de patients en rechute du mogamilizumab dans le syndrome de Césarie. Alors le syndrome de Césarie c'est une maladie orpheline sur laquelle il est assez difficile d'obtenir des données d'épidémiologie qui soient fiables parce que c'est pas il y a, comme le disait le professeur Bagot, il y a assez peu de traitements et donc il y a assez peu de compagnies qui s'intéressent à ce type de maladie. Il y a le Mogamilzumab qui a révolutionné, malgré ses limites, mais qui a révolutionné l'arsenal thérapeutique dans cette maladie. Mais donc, c'est une maladie de niche, avec peu de compagnies pharmaceutiques qui s'y intéressent. Et donc, les données ne sont pas très fiables et c'est assez difficile dans les bases de données épidémiologiques que la majeure partie des gens utilisent, d'avoir des données fiables. Et donc, ce qu'on a fait, nous, là, c'est qu'on a décidé d'investir pour avoir accès dans des bases de données qui sont en fait des real world data, vraiment des données d'évidence du monde réel, qui sont basées sur ce qui s'appelle des claims. C'est-à-dire qu'aux Etats-Unis, quand les gens vont être traités, c'est limité aux Etats-Unis, mais quand les gens vont être traités ils vont ensuite demander un remboursement c'est un système différent de la France ils vont demander un remboursement auprès de leurs assurances privées et en fait il y a des registres qui collectent toutes ces données de remboursement des assurances et donc en ayant accès à ces données de remboursement d'assurance vous pouvez avoir accès au nombre de patients qui dans la vraie vie reçoivent telle ou telle thérapie Et donc, par exemple, vous pouvez, en ayant accès à ce genre de bases de données, connaître exactement le nombre de patients aux Etats-Unis qui a reçu du mogamibizumab. Et donc ça, ça permet d'avoir une idée vraie du nombre de patients potentiels pour notre drogue. Ce qui n'était pas le cas avant quand on utilise les bases de données qui sont généralement un mix de données d'épidémio, d'interview avec des gens où on a toujours des choses qui peuvent être parcellaires avec un peu de subjectivité ou par des biais en fonction de comment la pratique, la pratique des gens. Tout ça pour dire que ces études, on commence à avoir une compréhension de plus en plus fine sur ce marché. D'ailleurs, on l'a dit lors de nos résultats semestriels, on a en tête d'organiser d'ici la fin de l'année un événement dédié aux investisseurs sur le lacutamab et sur le potentiel de marché du lacutamab, dans lequel on donnera encore un peu plus de détails. Mais pour vous donner un ordre de grandeur, aux Etats-Unis, à un instant donné, il y a à peu près 1000 patients qui sont affectés par le syndrome de Césarie, ce qui correspond à peu près à 300 nouveaux cas par an. C'est-à-dire qu'il y a 300 nouveaux cas, et puis, compte tenu de la survie, ça s'accumule, il y a à peu près 1000 patients. Et donc, maintenant, on connaît à peu près, on connaît avec une assez bonne certitude, le nombre de patients qui sont traités par Moga-Munizema. On peut faire des projections beaucoup plus réalistes sur le potentiel de marché du lacutamab. Ce sont des données qu'on a eues récemment. Ce sont des données qui nous poussent, dans ce refocus stratégique qu'on a annoncé à nos résultats semestriels, de se dire que maintenant, ces données sont de l'ordre de trois fois ce qu'on avait initialement envisagé pour le lacutamab. et donc on passe d'une opportunité commerciale qui était assez réduite à quelque chose qui est quand même beaucoup plus significatif pour nous et donc on se dit que c'est effectivement ça vaut le coup d'essayer de faire financer cette phase 3 et de la réaliser nous-mêmes parce que en ce qui concerne les aspects opérationnels, l'équipe de Sonia est tout à fait armée pour le faire c'est une phase 3 qui est à peu près deux fois en taille ce qu'on a fait dans la phase 2 telomac, ça n'a rien à voir par exemple avec Pacific 9 dont je vous ai parlé tout à l'heure dans le cancer du poumon où là on parle de 1000 patients, c'est une phase 3 à 3 bras à 1000 patients, c'est quelque chose qu'on ne pourrait pas faire. Là, c'est quelque chose qu'on peut tout à fait faire. Et donc, cette opportunité commerciale est vraiment ce qui a permis de refocaliser notre stratégie sur cet asset. le mycosis phongoïde, comme vient de l'exposé professeur Bagot, c'est une maladie qui est beaucoup plus fréquente. Et donc, sur la base de cette phase 3 de confirmatoire, on pourrait ensuite avoir un niveau une population éligible beaucoup plus importante qui viendra s'ajouter au premier label dans le césarie et donc ça sur la base de la phase 3 et ensuite il y a encore par un travail de l'high cycle management cette opportunité d'aller remonter les lignes et les stades les plus early de la maladie alors pour l'instant c'est une diapo qui est assez illustrative qui vous montre je dirais cet escalier d'échelle de valeur pour lesquels on n'a pas encore de chiffres on a des chiffres en interne on les divulguera lors de cet événement qu'on espère pouvoir planifier dans les semaines à venir mais en tout cas d'ici la fin de l'année ça c'est certain pour donner un meilleur ordre de grandeur du potentiel de marché mais qui je vous le rappelle maintenant est tout à fait révisé en ce qui concerne l'indication première Donc là, cette diapositive est juste un rappel sur les termes de notre accord avec AstraZeneca pour le monnaie l'ISUMAB. Je vous rappelle, il y a la phase 3 Pacifique 9 qui est en cours avec des données qui sont attendues pour le mois de juin de l'année prochaine et donc des présentations certainement au deuxième semestre. Donc c'est un accord qui est assez riche pour Inet avec 1,2 milliard de milestones, des royalties à deux chiffres et un partage du profit en Europe de 50%. On a pour l'instant engrangé 450 millions sur cet accord à travers les différentes phases de développement de cet anticorps. Et on a encore jusqu'à 825 millions de paiements d'étape en fonction de différentes jalons atteints par le produit, que ce soit en développement, en jalons réglementaires ou commerciaux. On n'a pas, bien sûr, on n'a pas divulgué comment ces 825 millions se répartissent et quels sont les événements qui peuvent déclencher les paiements. Mais vous pouvez sans doute imaginer que si la phase 3 est positive, ça déclenchera un certain nombre de paiements de manière assez certaine. Et ce que vous pouvez aussi imaginer de manière assez certaine, c'est que généralement, sur la base d'une phase 3 positive, le partenaire pharmaceutique dépose le dossier d'enregistrement. Et entre 9 et 12 mois après le dépôt du dossier, il y a des ventes qui commencent à apparaître. Donc, c'est quelque chose qui est tout à fait clé et qui pourrait être aussi un élément, un catalyse tout à fait intéressant pour Inat. c'est des activités dans lesquelles on n'a absolument aucune ressource interne, on co-finance la phase 3, c'est ce qui est prévu dans le contrat, mais on n'est pas de ressource interne sur ce travail, donc c'est AstraZeneca drive complètement ce développement et donc si cette phase 3 est positive, ça aura un impact forcément assez important pour INAT l'année prochaine J'ai passé la parole à Frédéric Alors moi, c'est moins scientifique, c'est plus chiffré.

C'est juste pour vous donner un update à mi-année des résultats. Alors, comme d'habitude, on vous parle d'abord des produits opérationnels, des dépenses d'une part, et puis également la position de cash qui nous permet d'être confiants sur le développement qu'on doit mener. Alors, les produits opérationnels, je vous rappelle qu'on n'est pas une société commerciale, donc ces revenus ne peuvent pas présager du futur. En fait, vous enregistrez des revenus d'éléments de milestone que vous avez pu recevoir dans le passé et que vous reconnaissez au fur et à mesure dans votre chiffre d'affaires en fonction des études que vous tournez derrière. Donc, c'est très comptable et ça ne va pas vous aider vraiment à vous projeter. Ce qui vous permettra vraiment de vous projeter, c'est la partie charge d'exploitation et la partie trésorerie. En gros, combien je dépense, combien j'ai à disposition et combien j'ai encore à dépenser pour plus tard pour pouvoir arriver jusqu'au fameux catalyste dont parlait Yanis. Donc, sur le premier semestre, on a dépensé 30 millions d'euros. C'est à peu près la consommation de cash que vous avez également. Donc, on consomme à peu près en général à peu près 15 millions par trimestre. On est plutôt dans une phase basse de consommation. On a eu des périodes beaucoup plus élevées, notamment quand vous préparez des lots industriels cliniques pour ensuite lancer les études cliniques. Là, on est, comme disait Yanis, dans une phase de dose d'escalade sur les actifs 65 et 45. Et puis, comme on disait, on est sur la fin de l'étude Télomag, donc on est sur une phase plutôt décroissante de dépenses et on n'a pas encore démarré la phase 3. Donc, on est plutôt sur une phase de 15 millions qui est une partie plutôt basse par rapport au passé. Donc, il ne faut pas regarder le passé pour vous projeter. Ce n'est pas une société stable dans le temps. Ça dépend de la saisonnalité et du stade de développement des différentes études que vous avez derrière. C'est la raison pour laquelle, quand vous regardez les dépenses de R&D, on a dépensé 20 millions sur le premier semestre et ça baisse de 30%. Ce n'est pas qu'on est en train de plier. C'est juste que certaines études sont arrivées à maturité et qu'on est dans cette phase de dose d'escalade où vous démarrez, vous attendez un petit peu, vous regardez si c'est toxique et vous continuez. Donc ça, ça prend un certain temps et c'est cette phase où vous dépensez peu. Quand vous réaccélérez sur une phase 2 et une phase 3, là, vous réaccélérez très fort, mais ce n'est pas ce qui est prévu ni cette année ni l'année prochaine, en tout cas pas tant qu'on n'a pas lancé la phase 3 de l'AQTAMAP dont on vient de parler. Les frais généraux administratifs sont à 10 millions sur le premier semestre, plus ou moins l'augmentation liée à l'inflation, en dehors d'une provision pour risque one-off, comme on dit, exceptionnelle, mais qui n'a pas vocation à se répéter. Donc la trésorerie, à la fin du premier semestre, elle est de 70 millions. Donc on était à 91 millions à la fin de 2024, si vous vous rappelez bien. On est à 70 millions. Alors on a consommé 30 millions. On a eu aussi, si vous vous rappelez bien, une augmentation de capital, puisque un de nos partenaires nous a aussi fait confiance et est venu réinvestir dans la science d'Inet pour nous aider à avancer un peu plus encore. Il y a eu un investissement de Sanofi de 15 millions au début d'année. On a fait rentrer 15 millions et on a consommé les 30 millions plus ou moins dont je viens de parler. Et ça, mis bout à bout, ça nous permet de dire qu'on est confiant pour avoir un horizon de cash jusqu'au troisième trimestre 2026. Donc ça, c'est important, parce que ça veut dire qu'on a un peu plus de 12 mois de cash devant nous. Vous savez que la moyenne des biotech en France, elle est plutôt de l'ordre de 8 mois, voire moins. Comme vous le savez aussi, nos comptes sont audités par des auditeurs qui doivent certifier les comptes, notamment vis-à-vis du Nasdaq, tous les semestres, et vérifient de manière assez approfondie la manière dont on a de planifier nos dépenses pour justement, le cas échéant, lever le drapeau et de dire qu'il y a un risque de continuité d'exploitation. Et c'est encore plus fort quand vous êtes coté au Nasdaq que quand vous êtes coté sur Euronext. Donc ça, c'est important pour vous parce que ça vous permet de dire que ce n'est pas juste un élément où j'ai mis bout à bout des éléments de prévision. C'est que derrière, il y a une vérification de nos hypothèses qui est assez forte. Ceci étant dit, effectivement, c'est que jusqu'à fin septembre l'année prochaine. Et c'est pour ça qu'il est important qu'on puisse transmettre ce message pour continuer, mais soit à amener des partenaires pour développer nos actifs, soit pour faire appel au marché pour les financements à venir.

Je vais reprendre la parole pour présenter les catalystes, les événements importants auxquels on s'attend sur les années à venir. Ça a été présenté de manière groupée autour de ce qu'on vous a montré comme étant nos trois actifs cliniques principaux, prioritaires. Donc avec l'ADC, IPH 4502, donc FPI, c'est First Passion In, donc ça, ça veut dire que c'était marqué le début de la phase 1. Et donc on s'attend, je dirais, au premier semestre 2026 à commencer à avoir des signaux d'activité, comme je vous l'ai dit. On arrive à des niveaux de doses où là maintenant, on devrait à des niveaux de doses pharmacologiquement actifs. On devrait commencer à avoir des activités en fonction de comment se déroule l'escalade de doses et comment on peut remplir ces cohortes de doses N-1. On peut espérer générer des signaux d'activité dans des groupes de patients un peu homogènes tout au long de 2026 et de pouvoir démarrer la phase d'optimisation de doses. Sachant qu'avoir des données d'efficacité avec un ADC sur à peu près 10, 20 patients d'un type tumoral donné, c'est en soi un catalyste majeur. Parce que ça montre en gros que tout ce que vous avez réalisé en préclinique se traduit dans la vraie vie chez le patient. Et donc, c'est un élément de dérisquage important. et ça permet aussi à partir du moment où vous avez un signal par exemple dans le cancer du poumon si vous montrez que vous avez un signal qui semble prometteur dans le cancer du poumon même si c'est peu de patients, ça permet ensuite d'établir et ça permet aussi aux analyses de travailler et d'établir des modèles dans lesquels ils peuvent se projeter et donc donner la visibilité à moyen terme sur le produit l'Acutamab comme cette année les deux grandes données ont été d'une part les deux grands achievements ont été le fait qu'on a reçu cette Breakthrough Designation, donc BTD qu'on a présenté ces données de long term follow up, LTFU c'est-à-dire données à long terme à l'ASCO et donc là on travaille à soumettre le protocole de telle sorte qu'on puisse avoir le feu vert de la FDA américaine pour démarrer ce protocole. On discute également avec les autorités européennes, mais c'est vraiment la discussion avec l'AFDA qui drive le timing et avec pour idée d'arriver à faire financer cette phase 3 pour pouvoir la démarrer en 2026, toujours avec ça, avec derrière la tête, l'idée de une fois que la phase 3 est démarrée, ça nous permet de soumettre le dossier d'approbation accéléré, de pouvoir ainsi, comme ça, pouvoir générer le plus rapidement possible des ventes dans le syndrome de Césarie et ce, si possible, d'ici la fin 2027. En parallèle de ça, en 2026, on devrait aussi commencer à avoir des données dans l'infompté périphérique qui est une indication plus agressive mais également beaucoup plus fréquente que le mycosis phongoïde. Et donc là, c'est un élément aussi de dérisquage, mais aussi d'augmentation du potentiel commercial de la drogue assez important. Monalyse du MAP, ce qui a été annoncé cette année, c'est que la phase 3, Pacifique 9, le recrutement est terminé. Maintenant, on attend le critère de jugement principal, c'est la survie sans progression. On ne fixe pas une date et on regarde les données. On est obligé d'attendre que les événements s'accumulent. Astra est maintenant dans cette période d'attente, d'accumulation des événements de progression, avec des projections qui nous mènent à peu près au mois de juin 2026, et donc mi-2026, et potentiellement au deuxième semestre, ou quand Astra décidera de communiquer, on devrait avoir des nouvelles de cette phase 3, avec, comme vous l'avez compris, si elle est positive, un effet assez important pour INAT. Cette dernière slide, On me reprend un peu les éléments dont je viens de parler, mais qui est juste pour rappeler ce qu'a présenté Frédéric et ce que nous avons présenté aux résultats trimestriels. C'est que nous avons aujourd'hui, au 30 juin, 70 millions d'euros de cash qui nous amènent à la fin du troisième trimestre de 2026 pour nos opérations. Je crois que c'était la dernière slide. Merci.

Merci beaucoup. Toutes mes excuses pour les bugs informatiques. J'espère que vous avez quand même pu suivre la session. Dans tous les cas, s'il y a des éléments qui n'ont pas été clairs, vous pouvez nous envoyer un e-mail et on pourra vous répondre s'il y a des éléments qui n'ont pas été suffisamment clairs au niveau de français, anglais. Merci beaucoup, professeur Bagot, de nous avoir rejoints pour cette session. Merci à toute l'équipe qui a présenté. Merci à vous pour votre participation. Encore désolé pour les bugs techniques. Et on se retrouve tout de suite au troisième étage. Merci beaucoup.